不久，开州蛮人首领冉肇则叛唐，率众进犯夔州，赵郡王李孝恭率军出战失利，李靖则率八百士卒袭击其营垒，大破蛮兵，后又在险要处布下伏兵，一战而杀死肇则，俘获五千多人，当捷报传到京师时，李渊高兴地对公卿说：“朕听说使用有功劳的人不如使用有过失的人，李靖果然立了大功。”立即颁下玺书，慰劳李靖说：“卿竭诚尽力，功绩特别卓着，天长日久才发现卿无限忠诚，尽量给你嘉奖赏赐，卿不必担心功名利禄了。”李靖的精诚至忠博得了李渊的信任，李渊改变了对他的成见，并亲笔写敕与李靖说：“既往不咎，以前的事我早就忘了。”
武德四年（621年）正月，李靖鉴于敌我双方的情势，上陈了攻灭萧铣的十策，李渊对此颇为重视，二月即任命李孝恭为夔州总管，擢任李靖为行军总管，兼任李孝恭的行军长史……
李渊认为李孝恭不太精通军旅之事，“三军之任，一以委靖”，李靖实际上已成为三军统帅，李靖组织人力和物力大造舟舰，组织士卒练习水战，做好下江陵的准备，同时，他见巴、蜀之地归附唐朝不久，各部族还不太稳定，为了解除后顾之忧，李靖劝说李孝恭把各部族酋长子弟都召集到夔州，根据才能的优劣分别授以官职，安置在左右，“外示引擢，实以为质”。这对于稳固巴、蜀政局起了积极的作用。
这年九月，李渊诏令调发巴、蜀兵士，集结于夔州，并任命李孝恭为荆湘道行军总管，李靖兼行军长史，统辖十二总管，自夔州顺流东进；又任命李瑗为荆郢道行军元帅，出襄州道，为北路军；黔州刺史田世康出辰州道，为南路军；黄州总管周法明出夏口道，为东路军。四路大军分头并进，一齐杀向江陵，发起了一场规模巨大的军事攻势。
适值秋天雨季，江水暴涨，流经三峡的涛涛江水咆哮狂奔而下，响声震撼着峡谷。萧铣满以为水势汹涌，三峡路险难行，唐军不能东下，遂休养士兵，不加防备。唐将也大都望而生畏，请求待洪水退后再进兵。李靖力排众议，说：“兵贵神速，机不可失。如今军队刚刚集结，萧铣还不知道，如果我们乘江水猛涨出师，顺流东下，突然出现在江陵城下，正是所说的迅雷不及掩耳，这是兵家上策。纵然萧铣得知我将出师的消息，仓促调集军队，也无法应战，这样擒获萧铣，定可一举成功。”李孝恭依从其议，遂率战舰二千余艘，沿着三峡，顺流东进。由于萧铣毫无防备，唐军连破荆门、宜都二镇，并乘胜于十月返抵夷陵城（湖北宜昌）下……
这时，萧铣的骁将文士弘率数万精兵驻守在附近的清江。李孝恭大兵一到，即想进击。李靖劝告他说：“文士弘，是萧铣的健将，士卒精锐骁勇，现在荆门刚刚失守，他把精兵全都派出来迎战，这是救败之师，锐不可挡。我们应当暂且把战船停泊在长江南岸，不与敌人交锋，等到他们士气衰落，然后出击决战，一定能攻破敌军。”李靖避其兵锋，挫其锐气，然后一战可擒的战术是正确的，但李孝恭由于连战告捷，错误地估计了敌人的力量，没有听从他的劝告，遂命李靖留守军营，自己率兵出战。果然不出李靖所料，双方一交战，李孝恭军大败，逃奔南岸，损失很大。文士弘获胜以后，纵兵四出抢掠，李靖见敌军队伍大乱，当即指挥唐军出战。文士弘军一时难以收拢，结果被唐军击溃，被杀及溺水而死者将近一万人，被缴获舟舰四百余艘……
攻下夷陵之后，李靖又马不停蹄，率轻骑五千为先锋，直奔南梁都城江陵，李孝恭率大军继后。文士弘战败后，萧铣非常恐惧，这时刚刚在江南征召士兵，结果征召的士兵不能如期赶到。李孝恭带领大军继续进攻，李靖又击败萧铣的骁勇大将杨君茂、郑文秀，俘获士卒四千多人，攻克江陵外城，接着又占领水城，缴获了大批舟舰，却让李孝恭全部散弃江中，顺流漂下。诸将对此做法都困惑不解，认为缴获敌船，正好充当军舰，为何却遗弃江中，以资敌用？李靖胸有成竹地说：“萧铣的地盘，南出岭表，东距洞庭，我们孤军深入，如果攻城未拔，对方的援军四集，我们将表里受敌，进退不获，虽有舟楫，将如何使用呢。如今放弃舟舰，使塞江下，援兵见到了，一定以为江陵已经被攻破，不敢轻易进去，往来侦察，往返拖延要一个月，我们一定能攻下。”李靖的疑兵之计果然奏效，长江下游的萧铣援兵见江中到处都是遗弃散落的舟舰，以为江陵已破，都疑惧不前。交州刺史丘和、长史高士廉等将赴江陵朝见，在行进途中听说萧铣已败，便都到李孝恭营中投降……
唐军把江陵围得水泄不通。萧铣见内外隔绝，外无援兵，城内又难以支持，走投无路，遂开门投降。李靖率军进入城内，号令严肃，秋毫无犯。这时，诸将都以为萧铣将帅抗拒官军，罪大恶极，建议籍没其家财产，用以犒赏官军将士。李靖立即出面劝止，说：“王者之师，应保持抚慰人民，讨伐罪恶的节义。百姓已经受到战事的驱逼，抵抗作战难道是他们的愿望。况且狗自然会对不是自己主人的人吠叫，为萧铣战死的人，死为其主，不能与叛逆者同等看待，这就是蒯通之所以在高祖面前免除死罪的原因啊。现在刚平定荆州、江陵，应当采取宽大的政策，来抚慰远近的民心，投降了我们而还要没收他们的家产，恐怕不是救焚拯溺的道义。只怕从此其他城镇的敌将，拼死抵抗都坚守不降，这不是好的决策。”李靖高瞻远瞩，宽宏大度，不贪财宝。他的做法颇得人心，由是江、汉纷纷望风归降。萧铣投降几天之后，有十几万援军相继赶到，听说萧铣已经投降，唐朝宽大处理，也都放下兵器投降。
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李靖佐助李孝恭出师，仅用了两个月的时间，即消灭了江南最大的割据势力南梁。因其战功卓着，李渊诏封他为上柱国、永康县公，赐物二千五百段……
攻取江陵的战斗历程，表现出了李靖杰出的军事才干，他进一步得到了李渊的倚重。战事刚一结束，李渊即擢任为检校荆州刺史，命他安抚岭南诸州，并特许承制拜授……
武德四年（621年）十一月，李靖越过南岭，到达桂州（今属广西），派人分道招抚，所到之处，皆望风归降。岭南豪酋冯盎、李光度、宁长真皆派遣子弟求见，表示归顺，李靖承制都授以官爵。于是连下九十六州，所得民户六十余万。自此，“岭南悉平”。李渊下诏劳勉，授任岭南道安抚大使、检校桂州总管……
李靖以为南方偏僻之地，距朝廷遥远，隋末大乱以来，未受朝廷恩惠，若“不遵以礼乐，兼示兵威，无以变其风俗”，遂率其所部兵马从桂州出发南巡，所经之处，李靖亲自“存抚耆老，问其疾苦”，得到当地人民的拥护，于是“远近悦服”，社会安定……
武德六年（623年）七月，原投降唐朝的农民起义军将领杜伏威、辅公祏二人不和，辅公祏乘杜伏威入朝之际，窃据丹阳（今江苏南京），举兵反唐。李渊命李孝恭为帅，李靖为副帅，率李积等七总管东下讨伐。辅公祏派大将冯惠亮率三万水师驻守当涂（今安徽当涂），陈正道率二万步骑驻守青林，从梁山用铁索横亘长江，以阻断水路。并筑造建月城，绵延十余里，以为犄角之势。李孝恭召集诸将议军事，诸将都说：“冯惠亮、陈正通都掌握了强大的兵力，是想守险不战，因此构城筑垒而固守，仓猝之间是不能攻取的。不如直指丹阳，掩袭辅公祏的巢穴，丹阳一旦攻破，冯惠亮等人自然不战而降。”李孝恭想采纳诸将的意见……
李靖透辟地分析了敌方形势，认为“辅公祏的精锐兵力，虽然集中在水、陆二军，然而他自己统帅的军队，也都是骁勇的士卒。冯惠亮等驻守的城栅尚且不能攻取，辅公祏已经固守的石头城，难道是可以轻易攻取的吗？如果我军直奔丹阳，旬月之间都不能攻下而滞留在那里，前面的辅公祏没有平定，后边的冯惠亮也是一大隐患，这样我们就会腹背受敌，恐怕不是万全之计。冯惠亮、陈正通都是身经百战的贼将，决不会害怕野战，只因为辅公祏立下计谋，命令他们持重防守，只想不出战拖延时间使我军疲劳。现在如果我们进攻冯惠亮、陈正通的城栅，就可以打他个出其不意，消灭敌贼的机会，只在此一举。”
李孝恭赞同李靖的意见。李靖于是率黄君汉等将先攻打冯惠亮，苦战将其击破，叛军被杀伤和溺死者万余人，冯惠亮败走。李靖率轻兵先至丹阳，辅公祏大惧，派遣将领左游仙领兵守会稽作为援助，辅公祏拥兵东走，去往游仙，到了吴郡，辅公祏、冯惠亮、陈正通相次被擒获，江南悉平。李渊设立东南道行台，为了嘉奖李靖的军功，赐物千段，并赐奴婢一百口，良马一百匹，授任他为行台兵部尚书。行台被撤销后，又任检校扬州大都督府长史。李渊十分钦佩李靖的军事才干，极口赞叹说：“李靖乃萧铣、辅公祏的膏肓之病，古时的名将韩信、白起、卫青、霍去病，没有一个能比得上李靖！”江南屡遭兵祸，民生凋敝，李靖镇抚有方，使一方安定。
江南的局势安定以后，北方的形势又一时紧张起来。隋末唐初，东突厥势力强大，李渊太原起兵时，曾向突厥始毕可汗称臣，以换取北方的相对安定。唐朝建立后，突厥一方面支持薛举、刘武周等割据势力，与唐朝分庭抗礼；另一方面，又自恃兵强马壮，不断举兵南下侵扰。在平定江南中功勋卓着的李靖又被调到北方，以反击突厥……
武德八年（625年）八月，突厥颉利可汗率十余万人越过石岭，大举进犯太原（今山西太原西南）。李渊马上命李靖为行军总管，统率一万多江淮兵驻守太谷，与并州总管任瑰等迎击突厥。由于突厥来势凶猛，诸军迎战多失利，任瑰全军覆没，唯李靖军得以保全。不久后，李靖“权检校安州大都督”。
武德九年（626年）八月，李世民刚刚登基，即唐太宗。颉利便乘唐朝皇帝更替之机，率十几万精锐骑兵再次进犯泾州（今甘肃泾川西北），并长驱直入，兵临渭水便桥之北。李靖被调为灵州道行军总管，以抗击东突厥。颉利不断派精骑挑战，还派其心腹执失思力入朝，以观察虚实。当时征调的诸州军马尚未赶到，长安市民能拿兵器打仗者也不过几万人，形势十分危急。在此种情况下，李世民冒险亲临渭水桥，与颉利结盟，突厥才退兵。在此期间，李靖曾疾驰至豳州，企图邀击突厥，但因渭水盟誓达成而作罢。事后，李世民擢任李靖为刑部尚书兼行太子左卫率，赐实封食邑四百户。贞观二年（628年），以刑部尚书兼检校中书令，次年（629年）转任兵部尚书。
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此后不久，东突厥国内发生了变乱，所属薛延陀、回纥、拔野古诸部相继叛离，又恰遇暴风雪，羊马死亡甚多，因而发生了饥荒，族人纷纷离散。
贞观三年（629年）八月，李世民接受了代州都督张公瑾的建议，决定出击东突厥，命李靖为定襄道行军总管，以张公瑾为副，发起了强大的军事攻势。又任命并州都督李积、华州刺史柴绍、灵州大都督薛万彻等为各道总管，统率十几万军队，分道出击突厥。